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Forse trovata la molecola che sa bloccare i virus dell'Aids Importanti esperimenti condotti su cellule di farfalle infettate Forse trovata la molecola che sa bloccare i virus dell'Aids RECENTISSIMI lavori apparsi sulle prestigiose riviste Science e Nature (tra cui uno di E. Reinherz di Harvard, che ha avuto un ruolo storico nella definizione del problema) concludono che la forma solubile della molecola T4 — normalmente espressa sulla parete di una popolazione di linfociti T nell'uomo — è in grado di bloccare l'infettività del virus HIV (human immunodeficiency virus, il responsabile dell'Aids). Innanzitutto una breve nota sulle caratteristiche di tale molecola. La molecola T4 $ nota da tempo come marcatore di una popolazione linfocitaria «helper., che funziona da amplificatore di numerose tappe della risposta immune/ Recentemente ha rinverdito la sua popolarità perché funziona da recettore per il virus HIV. il meccanismo della att.vita recettoriale è stato studiato in dettaglio ed è stato cosi possibile identificare la struttura del virus che si lega al T4 (una glicoproteina di 120 kD) e trovare la costante di affinità del legame. Esperimenti basati poi sul trasferimento del gene T4 isolato in cellule umane che non esprimono, per loro costituzione, la molecola hanno permesso di concludere che il trasferimento e l'espressione del gene conferiscono la suscettibilità all'infezione da HIV. Un altro dato di estremo interesse è l'osservazione che anticorpi diretti verso la molecola' T4 bloccano sia il legame del virus che l'infezione della cellula e la formazione del tipici agglomerati di linfociti T4 (o sincizi). In sostanza è possibile dire che la molecola T4 rappresenta l'evento iniziale dell'infezione, le cui caratteristiche sono la specificità e la restrizione di specie. Infatti quando la stessa molecola è trasferita in sistemi di cellule di topo, viene mantenuta la capacità di legare 11 virus HIV, ma In questo caso il legame non viene seguito dalla infezione della cellula. Tornando indietro, i lavori citati concordano sostanzialmente nell'affermare che la forma solubile della molecola T4 (solubile significa prodotta in un sistema che ne consente la diffusione nei liquidi biologici, in quanto è stata eliminata la regione che ne assicura l'ancoraggio alla membrana cellulare) è in grado di inibire e bloccare l'infettività del virus. Per ottenere questi effetti sono necessarie quantità saturanti di T4 solubile, nell'ordine di microgrammi, almeno nei test in vitro riportati. Che non si tratti di artifici legati alla T4 solubile è stato dimostrato del fatto che tali molecole sono state prodotte nei laboratori dei diversi au¬ tori con diversi sistemi, che vanno dall'impiego di tecniche di biologia molecolare ad altre basate invece su cellule di mammiferi oppure — come nel caso del gruppo di Harvard — di cellule di farfalla Spodoptera frugiperda infettata con vettori di espressione derivati dal Baculovirus, una metodica brevettata dalla Texas Agricultural Experiment Station della Texas A&M University e che consente una produzione industriale di prodotti biologici. Come detto, il punto della molecola T4 che si lega alla protema del virus è molto prossimo alla zona in cui reagisce uno degli anticorpi più usati per marcare i linfociti T4, l'anticorpo Leu3a, 11 quale inibisce fortemente sia 11 legame del virus che l'infezione c la formazione di sincizi. La precisa localizzazione del sito di legame parte da ben definite esigenze di applicazioni in vivo. Infatti l'epitopo Leu3a è conservato durante l'evoluzione e quindi — basandosi su analoghe osservazioni derivate da altri modelli cellulari — uno è portato a pensare che questa costanza nel tempo (biologico) si rifletta anche sul valore di tale determinante nelle interazioni cellulari. Infatti — questo è l'assunto di partenza — se questa regione è cosi conservata da rimanere costante dai primati all'uomo, allora deve essere quella che assicura il funzionamento del recettore e il riconoscimento del suo lìgando naturale, costituito dagli antigeni HLA di classe n. Quindi, ritornando all'impiego della T4 solubile, 1 risultati che si possono atten¬ dere in vivo sono si l'inibizione deirinf ettività, ma anche una interferenza con i normali sistemi di .help» naturale, con conseguente azione immunosoppressiva. Una risposta incoraggiante viene dai risultati del gruppo Reinherz, il quale ha sfruttato la disponibilità di cloni di linfociti esprimenti la molecola T4. i quali — come è noto — possono indurre in vitro l'uccisione di definiti bersagli solamente dopo interazione con una appropriata espressione di antigeni di HLA classe II sulla cellula target (vedi «TuttoScienze» n. 212). La sequenza è cosi articolata: il recettore Ti lega l'antigene mentre la T4 interagisce con la molecola classe II. Appunto questa fase dell'interazione potrebbe essere perturbata dal T4 solubile, con conseguente blocco funzionale. D gruppo di Harvard tuttavia ha visto, che in tali sistemi di riconoscimento ristretti da T4 e HLA Class n. l'aggiunta di T4 solubile non inibisce la lisi immune effettuata da questi cloni, un risultato che pone buoni auspici per un uso in vivo della T4 solubile. Al momento quello che si sta facendo è cercare di ridurre le dimensioni della T4 solubile (che finora includono la maggior parte della regione extracellulare del recettore), fino a giungere idealmente a includere solo quel frammento che contiene esclusivamente la zona di legame per il virus. I risultati analizzati nel loro insieme e che fanno parte di un progetto generale avviato da tempo in diversi campi di biologia cellulare, il coinvolgimento di laboratori e industrie di biotecnologia ad altissimo livello hanno convinto le autorità Usa ad avviare un trial clinico della T4 solubile, finalizzato non solo al blocco della diffusione dell'infezione HIV, ma anche all'lnrrappclamento in circolo della proteina gpl20 del virus, con conseguente riduzione della tossicità nei pazienti. Come avviene sempre in questi casi, la cautela è d'obbligo in quanto non sempre vi è un passaggio automatico al paziente di ciò che si rileva in laboratorio. Uno dei punti di interesse — come suggerito da R. A. Weiss (Institute of Cancer Research, Chester Beatty Laboratories of London) — è che la molecola T4 può non essere l'unica porta di entrata del virus nelle cellule, mentre per altre (soprattutto monociti) si ritiene che il recettore Fc sia altrettanto importante. Quello che rimane da chiarire ora è se l'azione della T4 solubile si eserciti solo a livello del linfociti T4 oppure presenti uno spettro di azione più ampio. Fabio Malavasi LINFOCITO T strutture comuni segnali marcatori di popolazioni / -j 'helper" (T4) e citotossiche (T8)J T8/CD8 L,—* 5ÒT7 SSS22JI T11/CD2 << LFA-3 CELLULA ACCESSORIA segnali Recettore Ti T3/CD3 Antigene p MHC Classe I