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Oncogeni Met sotto assedio NEI LABORATORI DI CANDIOLO Oncogeni Met sotto assedio SONO passati due anni da quella mattina della primavera del 1996 in cui in quaranta (tra ricercatori, tecnici e personale di supporto), armati di scope e strofinacci, facemmo irruzione nel cantiere dell'edificio che, pochi mesi più tardi, si sarebbe trasformato nell'Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro di Candiolo. Avevamo deciso di «bruciare le navi» e, lasciandoci alle spalle il vecchio e glorioso edificio universitario di corso Massimo d'Azeglio, ci demmo a rimuovere di buona lena assi e polvere di calcina per installare e collaudare i nostri nuovi e preziosi strumenti di ricerca. Il cuore del nuovo Istituto incominciò a pulsare nel momento in cui i gas fluirono nelle camere termostatiche e queste accolsero le cellule viventi, oggetto "dei riostri stùdi, che ci avevano seguito nel trasloco. Era nata la divisione di Oncologia molecolare, il primo di 6 laboratori che saranno operativi entro la fine della prossima estate, quando il numero dei ricercatori arriverà al centinaio. Due anni sono un breve periodo, se confrontato con i decenni già spesi nella lotta al cancro. Sono, però, un periodo significativo se coincìdono - come questi - con il tempo della raccolta dei frutti nati da semi gettati con pazienza dalle generazioni di ricercatori che ci hanno preceduto. Molte delle notizie sensazionali che ci arrivano da oltre oceano sui lavori di Judah Folkman in tema di angiogenesi sono infatti informazioni di cui i professionisti della ricerca erano già a conoscenza. Tuttavia, la loro comparsa sul palcoscenico dei mezzi di informazione indica che i tempi sono maturi per passare dalla ricerca di base a quella applicata, con alcune certezze e qualche speranza in più per i pazienti. Il cancro è una malattia delle cellule. Quando si guasta il meccanismo che ne controlla la crescita, queste formano un tumore. Quando si guasta il meccanismo che controlla il loro movimento e la capacità di riconoscere le cellule vicine, si genera una «metastasi», cioè la formazione di un tumore secondario in organi distanti. I due meccanismi sono strettamente collegati. Per svilupparsi, sia il tumore primario sia le metastasi devono nutrirsi, attuando a sé nuovi vasi sanguigni mediante un processo definito angiogenesi. Nei due anni passati, sviluppando ricerche iniziate nel decennio precedente, attraverso uno sforzo che ha impegnato laboratori di tutto il mondo, è stato possibile identificare molti dei geni e dei meccanismi molecolari responsabili di ciascuna fase dell'intero processo. I ricercatori dell'Istituto di Candiolo hanno fatto la loro parte, ricostruendo, pezzo per pezzo, il meccanismo attraverso il quale una famiglia di oncogeni (detta famiglia di Met, dal nome del primo gene isolato) controlla la crescita e la capacità di certe cellule di staccarsi dalle cellule vicine (il fenomeno è detto «.scattering))). Si è scoperto che questi oncogeni codificano i recettori per altrettanti segnali molecolari che controllano lo sviluppo embrionale o - nell'adulto - la rigenerazione di tessuti danneggiati. Ci sono però situazioni anormale in cui Met e i suoi fratelli generano segnali di crescita e di scattering in modo inappropriato. In queste circostanze, la cellula cresce senza freno, si stacca dalle cellule vicine, migra in organi distanti e può dare luogo a metastasi. Noi abbiamo potuto dimostrare come questa pericolosa situazione si verifichi in molti tumori dello stomaco, dell'intestino e della tiroide; recentemente i nostri colleghi dell'Istituto di Bethesda, Stati Uniti, hanno scoperto che mutazioni del gene Met sono la causa di alcune forme di cancro ereditario del rene. Tutte le persone che lavorano nel campo della ricerca a Candiolo sono ben consapevoli che le gente che ci sostiene si aspetta da noi risultati concreti. Facciamo quindi ogni sforzo per rendere applicative queste ricerche, prirna di tutto nel campo della diagnostica. La diagnosi molecolare fornisce un'arma nuova nella lotta contro il cancro, perché dice al medico cosa esattamente si è «rotto» nella cellula e suggerisce le strategie per impostare una terapia mirata. Nel caso dei tumori ereditari, la diagnosi precoce è un'arma per prevenire la malattia. Le tecnologie per questo tipo di analisi sono assai sosfisticate e richiedono - in molti casi - l'isolamento dei geni sospetti e l'esatta determinazione della loro struttura. Queste tecnologie sono state sviluppate nell'Istituto anche grazie alla presenza del Centro di ricerche avanzate della Fondazione Harvard-Armenise, che ci permette di lavorare fianco a fianco con i nostri colleghi della facoltà di Medicina di Boston. La seconda applicazione delle ricerche sugli oncogeni della famiglia Met è volta a migliorare la terapia. Oggi i trattamenti tradizionali sono assai efficaci e vengono utilizzati con successo per curare molte forme di cancro. Negli ultimi due anni abbiamo cercato strategie nuove per curare i tumori resistenti alla chemioterapia. Una parte delle nostre ricerche ha portato alla costruzione di molecole capaci di bloccare i segnali interni alla cellula che inducono crescita e scattering. Queste molecole sono molto promettenti, ma sono ancora lontane dal poter essere usate come farmaci. Tra i problemi da risolvere, il primo riguarda il modo per farle entrare nelle cellule malate, procedura per ora possibile solo con sofisticate manipolazioni sperimentali in vitro. Guardando' al futuro, alcuni giovani colleghi piemontesi lavorano in questo momento in prestigiosi istituti della costa Ovest degli Stati Uniti, all'avanguardia nella terapia genica. Con il loro ritorno - atteso per la fine dell'anno - apriremo un nuovo filone di ricerca: cercheremo di introdurre nella cellula geni esogeni, per riparare dall'interno i danni che portano alla crescita incontrollata e allo scattering. Non siamo i primi né saremo i soli a lavorare a questo ambizioso progetto. Ma siamo decisi a portare un contributo significativo e serio (senza deroghe ai tradizionali controlli impliciti nel metodo scientifico), per testimoniare il nostro impegno di fronte a quei novecentomila, e più, che ci sostengono. Paolo Comoglio Direttore Oncologia molecolare Ircc