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Come ti regolo il gene MEDICINA 2000 Come ti regolo il gene Primi passi di una terapia dal grande futuro Aquale punto è la terapia genica che, per previsione pressoché unanime, rivoluzionerà la medicina del Duemila? E' il momento di parlarne. Alla fine degli Anni 70 i geni, grazie alle tecniche di clonazione, sono divenuti accessibili allo studio. Oggi conosciamo la struttura e la funzione d'un migliaio dei nostri centomila geni, e fra una decina d'anni si conoscerà la grande maggioranza di essi grazie al Progetto Genoma Umano, portato avanti in laboratori di tutto il mondo, Italia compresa. Sarà anche sempre meglio accertata la sequenza geni-malattia, ovvero i geni, uno o più, implicati nelle singole malattie. Sappiamo infatti che i geni partecipano in un modo o nell'altro a tutte le malattie, non soltanto a quelle trasmissibili ereditariamente (di queste ultime ne conosciamo 5 mila): c'è un'integrazione complessa fra patologia e geni. I geni danno origine a proteine, le principali molecole operative delle cellule, e geni difettivi inducono le cellule a produrre un quantitativo anormale d'una proteina, o una forma aberrante di essa. Il principio della terapia genica è questo: se in un malato sono identificabili i geni la cui mutazione è causa dei sintomi morbosi si inserisce nelle cellule interessate un esemplare normale dei geni al fine di compensare il difetto (riparare il gene difettoso è per ora un obiettivo irraggiungibile). Ma come può un gene terapeutico (chiamiamolo così) penetrare nelle cellule? Occorre un veicolo che lo trasporti, un «vettore», e i vettori preferibili sono i virus, che posseggono appunto la proprietà di penetrare nelle cellule e trasferire nel nucleo, sede dei geni, il proprio materiale genetico. Il gene terapeutico viene dunque «impacchettato» in un virus, naturalmente reso non patogeno, inoffensivo. I primi esperimenti di trasferimento di geni furono descritti oltre cinquant'anni fa nel 1944, quando vennero «trasformati» dei batteri introducendo un gene eterologo. Circa venti anni dopo, nel 1968, si trasferirono in cellule di mammiferi geni appartenenti a virus. Ma fu nel 1971 che si tenne negli Usa il primo workshop sulla terapia genica e furono riferiti trasferimenti di geni in rapporto con malattie ereditarie (emoglobinopatie). Era iniziata l'impresa della trasduzione di geni a scopo terapeutico. Qual è lo stato attuale? Fino ad ora si sono effettuati nel mondo più di 250 protocolli clinici di terapia genica, riguardanti oltre 1600 pazienti. Due sono le procedure di trasduzione d'un gene, denominate «ex vivo» e «in vivo». In quella ex vivo cellule prelevate dal paziente vengono manipolate e poi reiniettate. In quella in vivo, invece, il vettore del gene è immesso direttamente entro l'organo malato. Quanto ai virus vettori, i più utilizzati sono i retrovirus e gli adenovirus. Vengono sperimentati anche vettori chimici, molecole che si legano al Dna che si vuole trasferire: sembrano molto promettenti per la loro semplicità strutturale e la facilità di ottenerli. Si è visto però che la terapia genica avrebbe bisogno di vettori più efficaci e con minori limiti, e la ricerca di nuovi vettori è all'ordine del giorno. La tendenza attuale è dunque una intensificazione delle ricerche di laboratorio per migliorare significativamente i vettori. Perciò oggi la prima ondata di prove cliniche sull'uomo è da considerare conclusa. Si può osservare in proposito che finora nessun malato è stato guarito dalla terapia genica e si sono avuti soltanto miglioramenti temporanei, ma bisogna ricordare che si trattava cu solito di osservazioni limitate alla prima fase, quella della fattibilità e innocuità dell'atto curativo, e che effetti sulla malattia in seguito al trasferimento dei geni si sono avuti. Sono una decina le principali patologie saggiate con la terapia genica, negli Usa e in Europa (anche in Italia: è stato eseguito nel 1991 il primo intervento di terapia genica in Europa, a Milano da Claudio Bordignon). Una prima categoria comprende malattie ereditarie vere e proprie, la più studiate delle quali sono la fibrosi cistica (detta anche mucoviscidosi), una malattia frequente con progressiva insufficienza respiratoria e disturbi gastrointestinali, e il deficit di ADA (l'enzima adenosina-deaminasi) determinante una fatale deficienza di immunità; oggetto di studio sono state anche l'ipercolesterolemia famigliare (tasso elevato di colesterolo nel sangue), l'anemia di Fanconi, la distrofia muscolare di Duchenne e altre. Una seconda categoria comprende malattie acquisite, fra le quali in modo particolare i tumori, con diverse strategie: stimolazione d'una risposta immunitaria antitumorale, ricerca d'un gene che mtervenga nella regolazione del ciclo cellulare, trasduzione d'un gene «suicida», così chiamato in quanto provoca la produzione, da parte delle cellule cancerose, di sostanze che ne determinano la dissoluzione. Si pensa anche di agire contro Hiv, il virus dell'Aids, introducendo un gene terapeutico nei linfociti più gravemente danneggiati dal virus. Concludendo, la terapia genica è una delle più importanti sfide della medicina moderna, rappresentando l'unica speranza di vincere ineluttabili malattie. Anni di ricerche e di prove cliniche hanno consentito di progredire nelle tecniche per disporre di geni terapeutici, allestire il vettore che li conduca nelle cellule e ottenerne l'espressione nel momento e nella sede adeguati. Tutto questo ci fa entrare senza dubbio in una nuova era della medicina. Attenzione, però, a non considerare la terapia genica come una panacea, col rischio di generare delusioni. Vi sono infatti altrettante strategie di terapia genica quante sono le malattie da trattare, ognuna di queste ponendo problemi specifici, e numerosi essendo i problemi che rimangono da risolvere prima che i pazienti possano trarne beneficio. Certo è difficile per ora rispondere chiaramente ai pazienti che chiedono notizie sulle prime terapie geniche. Non v'è dubbio comunque che tutto ciò offra un potenziale a lungo termine per la cura delle malattie. Entro una decina di anni la terapia genica potrebbe diventare operativa. E' importante prepararsi, vista la posta in gioco. Ulrico di Aichelburg Ci sono già buoni risultati nella correzione degli errori del codice genetico