DALLA NATURA tre molecole CONTRO IL DOLORE

DALLA NATURA tre molecole CONTRO IL DOLORE DALLA NATURA tre molecole CONTRO IL DOLORE LA morfina, il prototipo degli analgesici, è un composto naturale. "Naturale" è un aggettivo di moda che, soprattutto in medicina, ha generato molta confusione. Il vantaggio del naturale sul sintetico è solo uno dei tanti falsi miti: nessun composto di sintesi ha, infatti, tossicità paragonabile a quella dei grandi veleni e tossine naturali. Molti farmaci di uso comune derivano da veleni. Un esempio relativamente recente e vistoso in termini commerciali è il captopril, il prototipo degli Ace-inibitori che hanno rivoluzionato il trattamento dell'ipertensione. Alcuni di questi farmaci ispirati al veleno di una vipera brasiliana hanno un fatturato-»ui[S«ri0l»» al miliardo di dollari all'àntìo* La ricefca di nuovi farmaci contro il dolore continua a rifarsi alla natura e non è un caso che tre fra i più importanti prototipi di analgesico non-oppioide, cioè diverso dalla morfina, derivino da veleni micidiali, prodotti da una rana sudamericana (epibatidina), da un gasteropode del Pacifico (SNX-111) e da un cactus africano (resiniferatossina). L'origine di questi composti dà un'idea si della globalizzazione della ricerca in questo campo, e di come la distruzione di un habitat e la perdita della biodiversità siano catastrofi irreversibili non solo scientifiche, ma anche cliniche. Vediamo dunque questi tre composti più da vicino. Vanilloidi: parola che sa di vaniglia, di dolce. Invece, questi composti sono piccanti, anzi terribilmente irritanti. Se la capsaicina, il principio pungente del peperoncino, è il prototipo dei vanilloidi, la Rtx ne è la quintessenza; in alcuni saggi farmacologici, questo composto è addirittura 10.000 volte più potente della capsaicina. La Rtx si ottiene dall'Euphorbium, una vecchia resina già nota ai medici Greci e Romani, ottenuta da una pianta succulenta del Marocco, l'Euphorbia resinifera. La resina fu così chiamata da reGhiba -di Mauritania in onore del suo medico Euforbio, il fratello di Antonio Musa, il medico dell'imperatore Augusto. Il potere irritante dell' Euphorbium è leggendario. Il medico rinascimentale Mattioli ricorda che i farmacisti si rifiutavano di polverizzarlo, lasciando l'ingrato compito a "facchini ò altre persone vili et mecariche", e la fertile fantasia di Rabelais lo fa utilizzare a Gargantua in uno dei suoi scherzi terribili. La Rtx porta alla inattivazione funzionale di una serie di neuroni implicati nella trasmissione del dolore, probabilmente per deplezione di sostanza P (come Pain, dolore). E' di questi mesi la scoperta di una interessante sovrapposizione di azione fra vanilloidi e cannabinoidi, gli analoghi del principio attivo dell'hashish. Dall'Ecuador, una rana amica: la storia dell'epibatidina inizia nel 1976, quando si scoprì che un estratto della pelle di una minuscola rana velenosa dell'Ecuador, l'Epipedobates tri- color, induceva negli animali da esperimento reazioni tipiche della morfina, non bloccate però dal suo antagonista naloxone. Il composto responsabile di questa azione era presente solo in tracce, e dalla pelle di circa 750 rane se ne ottenne meno di un milligrammo. Per la scarsità del prodotto, la caratterizzazione strutturale richiese oltre 15 anni. Non fu, infatti, più possibile isolare altra epibatidina, in quanto si scopri che la rana non produceva questo composto, ma lo assumeva, invece, dalla sua dieta nella giungla: le rane allevate ùi laboratorio non contenevano, quindi, epibatidina. Cambiamenti nella rete stradale dell'Ecuador portarono a sconvolgimenti ambientali nel luogo in cui erano state raccolte le rane, che, nel 1984, finirono inoltre nella lista Cites delle specie protette. Progressi tecnologici resero possibile all'inizio degli anni 90 l'analisi strutturale dell'epibatidina, che fu poi sintetizzata in laboratorio in modo da permetterne un approfondito studio farmacologico. Il composto risultò circa 200 volte più potente come analgesico della morfina e il suo meccanismo d'azione risultò di tipo nicotinergico (un meccanismo diverso da quello della morfina). L'epibatidina è troppo tossica per uso clinico; un suo analogo sintetico, l'Abt-594, in sviluppo clinico, meno tossico e più attivo dell'epibatidina, potrebbe rappresentare un'autentica svolta nella terapia del dolore come alternativa non oppioide alla morfina. E ora l'Snx- 111, un peptide prodotto da un gasteropode velenoso del mare delle Filippine, il Conus magus. Le conchiglie colorate dei Conus sono sempre state oggetto di collezione e, nel passato, raggiunsero quotazioni sbalorditive. Il caso più eclatante è quello di una conchiglia del C. cedonulli, battuta ad un asta di Londra nel 1796 insieme con uno dei più famosi dipinti di Jan Vermeer, la "Lettrice in azzurro", oggi al Rijksmuseum di Amsterdam. Il quadro di Vermeer fu venduto per 43 guinee, mentre la minuscola conchiglia del Conus, lunga 5 centimetri, raggiunse un prezzo di 273 guinee. Sono lumache carnivore: le loro prede, di solito più grandi e mobili, sono immobilizzate con un cocktail di tossine che stimolano una cascata di effetti leta¬ li, agendo su canali ionici diversi. Alcune tossine provocano una specie di scossa tetanica, altre bloccano le giunzioni neuromuscolari, ed altre ancora bloccano i canali del calcio interrompendo la comunicazione tra neuroni. La Neurex di Palo Alto, California, ha semplicemente sintetizzato una molecola con le stesse caratteristiche di queste conotossine: piccoli peptidi a struttura rigida, altamente selettivi per un recettore e resistenti alla degradazione. Non è stato possibile migliorare la natura, dopo 50 milioni di anni di evoluzione! L'Snx-111 è un bloccante di una sottoclasse di canali del calcio (di tipo N), la cui inattivazione a livello del midollo spinale blocca la trasmissione dello stimolo dolorifico. L'approccio moderno è quello di impedire a monte che il segnale del dolore parta, secondo la filosofia del "chiudere la stalla prima che i buoi scappino". Queste tre molecole, o i loro derivati, hanno dato ottimi risultati (e scarsi effetti collaterali) non solo nel dolore cronico, acuto e post-chirurgico, ma anche in quello intrattabile, neuropatico, tipico del paziente oncologico, diabetico, affetto da AIDS, e dalla patologia post-erpetica. E' però da ribadire, a chiare lettere, che l'uso sistematico ed adeguato della morfina, un vecchio composto naturale, rimane tuttora il mezzo più efficace per alleviare il dolore. Quindi, dal punto di vista pratico, la vera domanda è perché molti pazienti con dolore forte continuino a non ricevere morfina o antalgici appropriati. Enrica Pugno L'estratto di un cactus africano consente di inattivare i neuroni che trasmettono la sensazione dolorosa Una dimostrazione di quanto sia importante la «farmacia» nascosta nella biodiversità Una rana del Sud America e una lumaca velenosa rniscono due efficacissimi farmaci antalgici UttWt\ SETTIMDAunqun pLa m na pianta succulenta del Marocco dalla quale si ricava una resina che contiene principio antidolorìfico molto efficace. olecola antalgica è la resiniferatossina, o RTX, rappresentata qui accanto africano ttono a OMEGA- CONOTOSSINA (SNX-III) Una rae urnisco A sinistra l'Euphorbia resinifera, una pianta succulenta del Marocco dalla quale si ricava una resina che contiene un principio antidolorìfico molto efficace. La molecola antalgica è la resiniferatossina, o RTX, rappresentata qui accanto

Persone citate: Antonio Musa, Enrica Pugno, Greci, Jan Vermeer, Mattioli, Pain, Rabelais, Vermeer

Luoghi citati: Amsterdam, California, Filippine, Londra, Marocco, Mauritania, Sud America