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La terapia genica fa un balzo CONTRO CANCRO E MALATTIE EREDITARIE La terapia genica fa un balzo Nuova promettente tecnica: la chimeraplastica IL sogno della medicina del prossimo secolo è curare le malattie senza ricorrere a farmaci, correggendo geni alterati. I bersagli a lungo termine della terapia genica sono i grandi killer dell'umanità, il cancro, le malattie cardiovascolari e quelle degenerative del sistema nervoso. In moltissime di queste, in primo luogo nel cancro, la ricerca biomedica degli ultimi vent'anni ha identificato alterazioni genetiche ben defunte. Queste trovano ora la loro posizione in geni quasi totalmente identificati e sequenziati grazie al Progetto Genoma e, con l'aiuto dell' informatica biologica, siamo a un passo dal trovarne il luogo nel genoma con la stessa facilità con la quale si consulta un elenco telefonico. La terapia genica consiste nel rimpiazzare nel Dna delle cellule malate una copia del gene sano, cioè privo delle alterazioni causa della malattia. li sogno della terapia genica è di sostituire il gene malato nella stessa posizione del gene sano ma finora i risultati sono relativamente imprecisi. I rischi genetici di questi tentativi sono ancora alti a meno che non si riesca a operare un'inserzione precisa del gene giusto nel punto richiesto. Questo riesce raramente usando le tecniche attuali che si basano su virus che funzionano da vettori del gene di rimpiazzo il quale a sua volta verrà ricombinato, cioè inserito, nel genoma dell'ospite e, si spera, nelle cellule giuste. Il sogno non è ancora diventato una completa realtà ma esistono fondate speranze di trovare la tecnica giusta e sicura. Mentre scrivo queste parole, da pessimo dattilografo qual sono, faccio errori di battitura che riesco tuttavia a correggere prontamente con due o tre pressioni del dito sulla tastiera, il Dna che costituisce un gene è simile a una frase composta di lettere diverse. Nei geni malati ci sono errori non corretti dove una singola lettera errata si traduce in una proteina priva della sua normale funzione o, peggio, dotata di. una funzione sbagliava. La terapia genica ideale sarebbe quella che riesce a correggere un singolo errore proprio la dove questo provoca i suoi guasti e cioè dentro il gene stesso. In pratica con la stessa facilità con la quale io riesco a correggere le bozze del mio scritto. Bene: correggere le bozze al genoma sta diventando una realtà che alcuni biologi molecolari americani stanno sperimentando con successo. La tecnica è frutto, come spesso capita nella ricerca biologica, di lunghe osservazioni in parte casuali e in parte mal interpretate. Il tentativo iniziale era quello di inserire una breve catena di nucleotidi, le lettere del Dna, in posizioni specifiche dentro un gene. L'idea era buona ma la resa risultava molto inefficiente per una serie di ragioni. Finché qualcuno pensò di costruire delle catene di nucleotidi ibride e cioè composte di Dna e Rna complementari capaci di interferire con una proprietà dei geni, vale a dire quella di correggere spontaneamente gli errori di inserzione delle lettere. Se si sfrutta questa proprietà intrinseca dell'organizzazione genetica, senza entrare in eccessivi dettagli tecnici, si riesce a inserire nuove lettere al posto di quelle sbagliate proprio laddove questo serve. Si viene cosi a superare uno dei maggiori problemi della terapia gemca tradizionale che si basa su vettori virali e cioè la sua poca precisione topografica che impedisce di inserire il gene giusto solo nel suo contesto normale. La nuova tecnologia, basata su molecole ibride Dna-Rna, si chiama chimeraplastica ed evoca la mitica chimera, animale con la testa di leone, corpo di capra e coda di serpente. Con la chimeraplastica, una volta superati i molteplici problemi pratici, si dovrebbe riuscire a correg- §ere i difetti genetici indirizzano piccole molecole ibride formate da Dna ed Paia e costruite sulle indicazioni delle sequenze del genoma umano. Se questa tecnica è già molto promettente in esperimenti di laboratorio e risulta molto più efficiente dei tradizionali trasferimenti di geni, la chimeraplastica è ancora poco riproducibile anche perché e difficile indirizzare le chimere su cellule ben definite. Ma anche questo è un ostacolo che verrà superato dal rapido miglioramento delle conoscenze di biologia cellulare. Oggi sappiamo che alcuni tumori prendono origine da una singola mutazione, cioè un errore di stampa, che spesso consiste in una singola lettera sbagliata in un singolo gene. Nulla impedisce di pensare che correggere l'errore di stampa sostituendo la ietterà sbagliata con quela giusta usando la chimera appropriata basti a impedire lo sviluppo di quel tumore. Questo vale per altri tumori dove la mutazione genica è un'altra ma vale anche per malattie, come la distrofia muscolare, dove singole lettere sbaghate provocano disastri biologici di gravftà'mcredibile. Per rendere queste prospettive realtà terapeutiche si sta attuando uno straordinario sforzo scientifico e finanziario, soprattutto negli Stati Uniti, avendo come bersaglio malattie genetiche rare o meno rare come l'anemia mediterranea o falciforme. Vorrei convincere il lettore che biologia e medicina, alleate verso il fine comune di capire il funzionamento del corpo sano o malato che sia, stanno attraversando un periodo di grande crescita con risultati straordinari nei quali si intravedono prospettive pratiche con limiti ancora poco individuati. I limiti di questo sviluppo sono essenzialmen¬ Kary Mullis, pre te due. Il primo è il livello di finanziamento della ricerca biomedica che è, soprattutto in Italia, ridicolmente basso e basato quasi interamente su fondi privati. Il secondo è la resistenza di alcune persone, imprigionate in gabbie ideologiche, a qualsiasi pratica di modificazione dei geni, accusata di modificare l'ordine della natura. Per il primo problema gli scienziati possono far poco se non sopravvivere in età matura o emigrare altrove in giovane età depauperando il patrimonio intellettuale del Paese. Per il secondo problema non c'è altro che mettere in evidenza nell'opinione pubblica il senso di responsabilità dei ricercatori biologici, attentissimi agli aspetti etici della loro disciplina. In questo i biologi sono stati ammaestrati dall'esperienza spesso dolorosa dei fiski di settantanni fa. Pier Cario Marchisio L'orologi» «lolla vite i progressi nello studio del DNA sono continui. Recentemente i biologi sono n'usciti a isolare il gene che presiede alla produzione dell'enzima telomeresi e a innestarlo nel Dna di cellule umane coltivate «in vitro». L'orologi» «lolla vite i progressi nello studio del DNA sono continui. Recentemente i biologi sono n'usciti a isolare il gene che presiede alla produzione dell'enzima telomeresi e a innestarlo nel Dna di cellule umane coltivate «in vitro».