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Un antitumorale maoista LEUCEMIE Un antitumorale maoista Dalla medicina tradizionale cinese LA leucemia promielocitica acuta (indicata con la sigla APL, dalle iniziali inglesi) rappresenta il 10-15 per cento delle leucemie mieloidi acute dell'adulto, con un'incidenza stimabile approssimativamente in 10 nuovi casi all'anno per milione di abitanti. Ne esiste anche una forma infantile, meno frequente e in generale con una prognosi migliore. E' caratterizzata dalla crescita incontrollata di una popolazione di promielociti, elementi immaturi precursori dei granulociti, le «cellule bianche» normalmente circolanti nel sangue. Questa leucemia è un modello interessante per i ricercatori in quanto il difetto genetico alla base della malattia è rappresentato dalla traslocazione di un frammento del cromosoma 15 sul cromosoma 17: il risultato è la formazione di un complesso genico che codifica una proteina anomala. Tale proteina, che deriva dalla fusione tra PML e RAR-alfa, ha un effetto devastante sulla vita dei precursori dei granulociti, i quali si congelano in un momento differenziativo particolare: si assiste quindi ad un continuo rifornimento di cellule anomale che costituiscono la base della APL. La cellula che è andata incontro all'evento nuovo dà origine a una espansione di cellule uguali a sé stesse, che crescono quindi in maniera illimitata e con le caratteristiche della cellula madre mutata. Il lieto fine (nella maggior parte dei casi) è costituito dal fatto che si è visto che alcune sostanze come l'acido retinoico sono in grado di smuovere la cellula dal suo stato di blocco maturativo, provocando la degradazione della proteina di fusione responsabile della situazione. Quello a cui si assiste in vivo è che la cellula tumorale riprende il suo sviluppo diventando una cellula normale, caratterizzata quindi da una vita limitata. Questa è la base della terapia differenziativa. Oltre che da parte degli ematologi e dei clinici, l'interesse viene dai ricercatori di base, i quali hanno intravisto là possibilità di trasferire la terapia differenziativa a numerose altre forme tumorali, non limitate quindi a quelle ematologiche. La sostanza dotata di queste attività differenziative è l'acido retinoico, un componente chimico dai costi irrisori e presente normalmente nell'organismo. Incidentalmente, tale sostanza ha avuto una diffusissima applicazione in industria cosmetica, in quanto viene usata per rinnovare (differenziare) gli strati cutanei, limitando quindi i guasti del tempo. L'acido retinoico ha una storia piuttosto antica e la sua applicazione nel trattamento di forme tumorali era stata suggerita da molti anni, dopo studi condotti in Cina e che si rifacevano a dettami della medicina tradizionale di quel Paese. Gli effetti osservati nel corso di sperimentazioni in vivo condotte in Cina furono accolti con estremo scetticismo dalla medicina occidentale, che anzi per alcuni anni ne osteggiò la pubblicazione dei risultati sulle riviste del settore che fanno opinione e testo. Tuttavia, la determinazione dei gruppi chiesi (assieme a quella di un importante istituto di Parigi) riuscì a farla accettare alle più avanzate istituzioni americane, che addirittura non tardarono ad appropriarsene o almeno a condividere i successi della sua applicazione. Al momento, la terapia differenziativa con acido retinoico è caratterizzata da buoni successi, tanto che la leucemia promielocitica acuta è la forma con la prognosi migliore. Le ricadute che si presentano in alcuni casi, tuttavia vengono trattate con un'accettabile percentuale di sopravvivenza. Un secondo evento che ha influenzato la medicina occidentale è stata la recente introduzione in sperimentazione di un farmaco derivato dall'arsenico. Questo farmaco, il triossido di arsenico, ha una storia esemplare, dovendo la sua riscoperta alla rivoluzione culturale cinese. Il presidente Mao, accanto alle distruttive azioni affidate alle Guardie Rosse, invitò anche un gruppo di medici e ricercatori cinesi a ripercorrere le tappe della medicina tradizionale, allo scopo confessato di dimostrarne la superiorità rispetto a quella occidentale. Dalle iniziali osservazioni di quel gruppo derivò che uno dei composti alla base di molti trattamenti impiegati negli ospedali appartenenti alla catena della Medicina Tradizionale {per inciso, in Cuna è possibile scegliere il trattamento tra medicina occidentale e cinese) era proprio l'arsenico. L'arsenico inorganico in opportune preparazioni, somministrazioni e dosaggi è ùì grado di esercitare una funzione tossica anti-tumorale. Queste osservazioni, pubblicate solo all'interno della Cina, furono fatte proprie da gruppi di ematologi delle università di Shangai e Harbin, che sperimentarono il triossido di arsenico su pazienti APL terminali e in particolare su quella quota di pazienti refrattari ad ogni trattamento. Con sorpresa, trovarono che si poteva indurre una remissio- ne clinica completa nel 95 per cento dei casi. I risultati di questo studio effettuato su una quindicina di pazienti vennero pubblicati su una rivista cinese e successivamente (e solo con fatica) su «Blood», una rivista americana molto importante nel campo specifico. Stavolta i più attenti oncologi americani impiegarono molto poco a ripercorrere la strada indicata dalla Cina e nel 1998 im gruppo dello Sloan-Reiterine Cancer Center di New York riprodusse esattamente i risultati ottenuti precedentemente in Cina. Non solo riprodussero, ma anche intervennero pesantemente nel processo che porta alla preparazione della sostanza come farmaco, brevettando le applicazioni del triossido di arsenico nel trattamento della APL refrattaria ai farmaci convenzionali. Al momento la situazione è ferma al fatto che il farmaco viene prodotto dalla farmacia dell'ospedale di Harbin, mentre aziende farmaceutiche parigine e newyorkesi ne stanno cominciando la produzione. Come si vede, la terapia più innovativa attualmente presente nell'armamentario degli ematologi-oncologi si basa sull'impiego di farmaci che vengono da una tradizione millenaria: la parte nuova della storia è venuta dalle osservazioni di biologia cellulare e molecolare, le quali hanno identificato le modalità di azione dei farmaci, la loro interazione con recettori intracellulari, che sono parte del complesso bilancio di azioni positive e negative che regolano la vita e la morte delle cellule. I dati più recenti sembrano indicare che i meccanismi di azione del triossido di arsenico siano nettamente diversi da quelle che usa l'acido retinoico, procedendo per vie che portano alla apoptosi (morte cellulare programmata), almeno in selezionati tumori. Infatti, il trattamento con arsenico si è visto non essere una prerogativa di fonne leucemiche, ma viene al momento valutato in carcinomi solidi o in altre neoplasie ematologiche, caratterizzate da differenti difetti molecolari. In realtà, l'arsenico non è solo patrimonio della medicùia tradizionale cinese ma è anche una vecchia conoscenza della nostra medicina, che dal 1700 aveva già iniziato a usarlo sotto il nome di Soluzione di Fowler per il trattamento delle cosiddette leucosi. Questa soluzione a base di arsenico venne poi soppiantata all'inizio di questo secolo da trattamenti radio - e chemio - terapici moderni. Fabio MalavasY Università di Ancona Buoni successi con l'acido retinoico e con una antica terapia a base di triossido di arsenico Nel circolini in alto due cellule tumorali fotografate al microscopio elettronico