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Quel Dna della mamma | LA LEZIONE | GENETICA Quel Dna della mamma E' CONTENUTO NEI MITOCONDRI, ORGANI ENERGETICI DELLA CELLULA Sandro Eridani(*) LI ATTENZIONE princi�pale degli scienziati, per quanto riguarda il meccanismo della tra�smissione ereditaria del corredo genetico, è rivolta al Dna situato nel nucleo della cellula (il «geno�ma nucleare»), ma crescente in�teresse suscita una piccola parte di Dna, poco più di 16.000 nucleotidi, contenuta nei mitocondri, organelli situati nel citoplasma e pertanto disgiunti dai meccani�smi che regolano la trasmissione del Dna nucleare. I mitocondri di un uovo fertilizzato provenga�no esclusivamente dall'oocita stesso, e quindi i geni contenuti nel «genoma mitocondriale» so�no trasmessi per via materna, secondo un tipo di eredità detto «unilineare». Le conseguenze di questo processo biologico sono molteplici e comprendono, fra l'altro, la teoria che tutti i mito�condri attualmente presenti nel�le cellule umane derivino da un unico precursore, naturalmente una donna, la mitica «Eva», vis�suta circa 200.000 anni fa; una teoria, peraltro, contestata da illustri genetisti, come il nostro Cavalli-Sforza. Va anche osser�vato che la presenza del Dna mitocondriale costituisce un ostacolo insormontabile ad una clonazione completa: infatti quando si introduce un corredo genetico nucleare in un oocita, come si è fatto nel Roslin Institute di Edimburgo per la pecora Dolly, derivata da cellule somati�che, e per altre 9 pecore derivate da cellule embrionali, non si ottengono cloni completi, poi�ché questi animali contengono non solo Dna nucleare, ma an�che Dna mitocondriale prove�niente dall'oocita e sono quindi una «chimera» genetica. Quale sia il significato biologi�co del Dna mitocondriale costitu�isce materia di discussione, che non affrontiamo: qualunque sia stato il meccanismo che ha dato origine a questa porzione di Dna (forse esito di simbiosi ancestra�le con batteri), si può dire che la sua persistenza sia collegata ad una importante funzione: esso infatti rappresenta una impor�tante centrale energetica dell'or�ganismo, in quanto sede di enzi�mi che sintetizzano le molecole portatrici di energia come l'adenosintrifosfato, o Atp. Sul piano medico-biologico 'li studi di biologia molecolare ranno permesso di accertare alcune condizioni morbose che si possono ascrivere ad alterazio�ni e disfunzioni di queste struttu�re cellulari: è infatti abbastanza facile, data la sua struttura rela�tivamente semplice, analizzare le sequenze del Dna mitocondria�le. Si è visto, quindi, come que�sto Dna vada soggetto a mutazio�ni con una frequenza molto più alta del Dna nucleare, il che ne fa anzitutto un indicatore sensi�bile delle variazioni che si verifi�cano nel corso dell'evoluzione, e quindi molto utile per quegli studi prima accennati sull'origi�ne delle razze umane; inoltre l'alto tasso mutazionale condu�ce inevitabilmente a variazioni permanenti, causa di molteplici sindromi cliniche. Ma in quale ambito si manifestano sul piano clinico le malattie mitocondriali? Avendo già ricordato l'impor�tanza dei mitocondri per la pro�duzione energetica dell'organi�smo, non stupisce che le ricerche più recenti abbiano permes�so di individuare ima estesa gamma di affezioni morbose a patogenesi mitocondriale, coin�volgenti organi e tessuti ad alto fabbisogno energetico (cuore, muscoli, sistema endocrino). Come esempio citiamo anzi�tutto malattie neuromuscolari come la sindrome di Leigh, a trasmissione tipicamente mater�na, che provoca atassia, spasticità muscolare, atrofìa ottica, ri�tardo di sviluppo ed ha esito letale. In questa come in casi simili insorge dapprima una mu�tazione, che all'inizio permette la coesistenza di cellule mutate e normali, una condizione chia�mata «eteroplasmia»; col tempo, tuttavia, aumentando la percen�tuale di cellule mutate, si riduce la produzione energetica cellula�re, fino a rendere impossibile la funzione della cellula stessa. A questo punto inizia la malattia, che in genere, ma non in questo caso, ha una prima fase abba�stanza lenta ed un decorso pro�gressivo, come se con il progredi�re dell'età si sommasse al difetto genetico un naturale declino del potenziale energetico mitocon�driale. Fra le altre affezioni indi�viduate di recente come dovute ad alterazioni mitocondriali ri�cordiamo una encefalo-miopa�tia, con gravi episodi a carico della circolazione cerebrale, at�tacchi epilettici, ed anche disfun�zioni endocrine. Si possono inol�tre citare casi di diabete mellito a trasmissione materna, dovuti a riarrangiamento del Dna mito�condriale, come, da stessa cau�sa, una forma di pancitopenia congenita (mancanza di tutte le cellule del sangue) ed insufficien�za pancreatica, spesso ad esito letale. Vi sono poi affezioni che hanno come causa mutazioni del genoma nucleare, ma che si ripercuotono sui processi di fosforilazione dei mitocondri e de�stabilizzano il Dna mitocondria�le: fra queste va ricordata l'atas�sia di 'Friedreich (difficoltà di deambulazione, neuropatie peri�feriche, cardiomiopatia), in cui viene a mancare una proteina capace'di trasportare ferro dai mitocondri; ne consegue accu�mulo di ferro ed inattivazione degli enzimi deputati alla produ�zione energetica. Infine, e qui siamo su una scala ben più vasta, sono state riscontrate mutazioni somati�che associate al semphee proces�so di invecchiamento: queste mutazioni, che provocano un declino della capacità bio-ener�getica dei tessuti, possono esse�re considerate un fattore impor�tante di senescenza. La buona notizia è che si intravede la possibilità di intervenire in que�sto campo, per ora soltanto in via sperimentale ma con qual�che promessa per il futuro. Si è tentato infatti di «importare» nel citoplasma cellulare, dove sono situati i mitocondri, delle molecole normali di acido ribo�nucleico di traslazione, o «tran�sfer Rna» (uno dei componenti della «officina» per la sintesi delle proteine): questo si è rivela�to capace di indirizzare corretta�mente la sintesi proteica stessa, annullando pertanto quelle mu�tazioni nocive, d�cui si è prima parlato, e restituendo la cellula alla sua funzione normale. La procedura è stata impiegata dap�prima, con successo, per correggere mutazioni in cellule di lievi�to, ma recenti esperienze, pub�blicate su «Science», hanno per�messo d�accertare che il tRna può essere introdotto anche in mitocondri umani, tanto che i ricercatori che perseguono que�sti studi ritengono di avere a disposizione un sistema per eli�minare mutazioni di geni che dirigono la sintesi proteica in cellule del nostro organismo. Il problema sarebbe, a questo pun�to, di espandere cellule staminali cos�modificate e ìntrodurle negli organi o tessuti desiderati. Vi sarebbe inoltre un'altra possibilità, remota e forse non attuabile, ma da qualcuno ipotiz�zata, per l'estirpazione delle ma�lattie mitocondriah attraverso un processo di clonazione uma�na, almeno come questa è attual�mente concepita. Si potrebbe, cioè, trapiantare il nucleo da una cellula staminale di una donna affetta da una di queste malattie in un oocita, enucleato, ottenuto da una donna sana, ottenendo in tal modo un sogget�to con il patrimonio genetico quasi uguale a quello della dona�trice, ma privo del Dna mitocon�driale alterato: ipotesi fantasio�sa e che urta contro criteri eticopratici, ma che vai la pena di citare. Anche senza ricorrere a mez�zi cos�radicali, appare chiara l'importanza d�un indirizzo che apre nuovi orizzonti in ambito d�terapia genica: gli ostacoli a questa impresa appaiono ancora fomiìdabili, ma siamo già arriva�ti a tentativi d�correggere malat�tie genetiche che un tempo era�no ritenute irrimediabili. (*) Itba-Cnr, Milano LE PAROLE-CHIAVE CELLULA: la più piccola struttura biologica vivente 1 di vita autonoma, in grado di alimentarsi e riprodursi. Tutti gii organismi viventi sono costituiti di una o più cellule (centomila miliardi nel caso dell'uomo). NUCLEO: il nucleo èia parte della cellula che contiene il patrimonio genetico, il quale a sua volta è codificato in una lunga molecola a forma di elica costituita da acido desossiribonucleico (DNA). MITOCONDRI: minuscoli organi della cellula immersi neTcitoplasma, lunghi da T a 4 millesimi di millimetro, nei quali si svolgono le reazioni della catena . respira tonache, ossidando gli alimenti, liberano. l'energia.necessaria.alla vita della cellula. DNA MITOCONDRIALE:! ' mitocondri contengono una minima quantità di DNA che forma un piccolo numero di geni; poiché la cellula germinale maschile (spermatozoo) entra nell'ovulo per fecondarlo, la nuova creatura erediterà il DNA mitocondriale dell'ovulo insieme con il mix del DNA nucleare delpadre e della madre; i geni mitocondriali vengono quindi trasmessi'soltanto lungo la linea materna. OGNUNO DI NOI DERIVA PER META' DAL PATRIMONIO GENETICO DELLA MADRE E PER META' DA QUELLO DEL PADRE, CON IN PIÙ' UN PO' DI DNA MATERNO NON CONTENUTO NEL NUCLEO CELLULARE MA NEI MITOCONDRI. ESISTONO QUINDI MALATTIE TRASMESSE SOLO PER VIA FEMMINILE DA QUESTO DNA: ORA SI INCOMINCIA A CURARLE Schema di una cellula Schema di una cellula non differenziata, con gli elementi essenziali caratteristici di quasi tutte La cellula, sviluppandosi, si differenzia in funzione dei compiti che deve asso vere, perdendo o acquistando certi elementi. A Membrana cellulare Nucleolo Nucleo Membrana nucleare Lisosoma Corpi del Golgi Citoplasma Membrana intema Camere interna Membrana esterna , ; v-, V:..:.'. Créste laminari