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La sindrome di Quasimodo I PATOLOGIE RARE La sindrome di Quasimodo NEL PROTAGONISTA DEL FILM «IL GOBBO DI NOTRE DAME» E' RICONOSCIBILE UNA MALATTIA GENETICA, LA NEUROFIBROMATOS11. TENTATIVI DI TERAPIA L.Benso e S.Vannelli(*) GLI spettatori del film 'H Gobbo di Notre-Dame" non sanno che certe caratteristiche fisi-, che di Quasimodo, come la grave scoliosi con gibbo, la bassa statura, la testa grossa e l'occhio sporgente, permettono di identificare la forma estrema di una malattia genetica: la neurofibromatosi 1 che àbbrevìeremo in NF1 ). Si è svolto a Napoli nel dicembre scorso il quarto congresso nazionale sulle neurofibromatosi, condizione potenzialmente patologica che rappresenta un modello nell'attualissimo capitolo delle "malattie rare". In tempi recenti l'attenzione di molti clinici e ricercatori si è concentrata su queste malattie, identificate dal decreto ministeriale n. 279 del 18 maggio 2001, tra le quali sono annoverate per esempio le basse stature di origine scheletrica, la sindrome di Tumer, la sindrome di Prader-Willi, quella di Noonan e così via. In realtà proprio l'aumentata attenzione di medici e pazienti e l'affinarsi delle tecniche diagnostiche stanno mostrando come i casi finora noti siano solo la punta di un iceberg, la cui parte sommersa è formata dai persone che non presentano un quadro clinico completo. Ne conseguono due problemi pratici rilevanti: in primo luogo certe etichette di malattia non hanno sempre le imphcazioni prognostiche preoccupanti che avevano fino ad ora; in secondo luogo anche i casi sfumati devono venir seguiti attentamente, per riuscire a diagnosticare precocemente eventuali complicanze che in passato venivano considerate patologie isolate e casuali mentre adesso vengono inserite nel quadro clinico di una malattia rara come per esempio la pseudoartrosi congenita della tibia eia NF1. La NF1 è una condizione genetica caratterizzata da un difetto qualitativo o quantitativo della neurofibromina, che è una proteina regolatrice della crescita cellulare. Le persone con NF1, nel pS1**! dei casi hanno manifestazioni cutanee come macchie caffè latte, lentiggini alle ascelle e agli inguini e particolari noduli, anche sottocutanei, detti neurofibromi. In ima più ridotta percentuale di casi queste persone vanno incontro a complicanze anche gravi: tumori cerebrali (il più frequente è il glioma delle vie ottiche) quasi sempre trattabili; gravi scoliosi o deformità delle ossa lunghe; neurofibromi plessiformi potenzialmente deturpanti e invasivi; disturbi auxologici (bassa statura e pubertà precoce); disturbi dell'apprendimento. Lo studio e l'assistenza alla NF1 rappresentano un tipico esempio (fi come si sta evolvendo e modificando il modello dì approccio alla gestione integrata delle malattie, che agisce su tre livelli: biologìa molecolare, assistenza multidisciplinare e farmacologia avanzata e di "nicchia"; si sviluppano, cosi, conoscenze e modelli biologici con potenziah ricadute su patologie più note e diffuse quali quelle oncologiche e le alterazioni del metabolismo. Per quel che riguarda la biologia molecolare, l'identificazione del gene NF1 ha aperto la strada alla comprensione dei meccanismi genetico-molecolari alla base delle complicanze tumorali e neurologiche associate. La neurofibromina infatti ha un molo inibitore delle proteine RAS che attivano la crescita cellulare e quindi predispongono alla formazione di tumori. Inoltre essa è anche implicata nei meccanismi dell'appren¬ dimento poiché favorisce la formazione di sinapsi e la trasmissione dei segnali intracellulari. L'approccio molecolare alla diagnosi di NF1 richiede una complessa strategia basata su numerose e complesse tecniche di genetica molecolare con le quah si è arrivati a identificare l'alterazione genetica nel 7507o dei casi affetti. Sarebbe auspicabile trovare un "marker genetico" presente nella totalità degli affetti, in modo da confermare la diagnosi anche nei casi sfumati o che non hanno ancora sviluppato il quadro clinico completo. Le stesse metodiche possono essere utilizzate per Io studio di altre alterazioni genetiche causa di bassa statura (per esempio la mutazione del gene SHOX) o di obesità familiari. Un terzo approccio riguarda la possibilità di individuare la relazione tra genotipo e predisposizione a sviluppare comphcanze tumorali: si è dimostrato che i pazienti con NF1 portatori di microdelezioni sono a maggior rischio di degenerazione sai-comatosa dei nem-ofibromi e quindi necessitano di un più stretto follow up. n livello assistenziale integrato richiede il coordinamento di un grappo multidisciplinare di specialisti dedicati ed esperti sulla malattia rara in questione come il dermatologo, l'oculista, l'auxologo-endocrinologo, il genetista, U neuropsichiatria, il neurochirurgo, il radiologo, l'ortopedico, il chirurgo plastico, l'oncolo¬ go, al fine di diagnosticare precocemente e trattare nel modo più idoneo le eventuali comphcanze. Questo tipo di assistenza viene realizzato e coordinato a livello regionale grazie alla cooperazione tra i medici del Gruppo di Studio Nazionale NF1 e l'ANF (Associazione Nazionale Neurofibromatosi), die in Piemonte operano presso la SCDU di Auxologia dell'Ospedale Infantile Regina Margherita. Attualmente lo scopo della terapia dellaNFl è quello di bloccare la crescita dei neurofìbromi definiti plessiformi, che sono i più invasivi e a rischio di degenerazione. Poiché nella maggior parte dei casi si tratta di forme istologicamente benigne che non rispondono ai chemioterapici tradizionali, si sta sviluppando un approccio farmacologico d'avanguardia basato sull'utilizzo dì agenti biologici in grado di inibire la vascolarizzazione del tumore oppure di indurre la maturazione cellulare oppure di bloccarne la proliferazione inibendo le 'proteine promotrici'. Sono per esempio in corso sperimentazioni che stanno utilizzando un inibitore dell'enzima famesil transferasi, responsabile dell'attivazione del gene RAS che, come detto precedentemente, promuove l'oncogenesi nella NF1. E' eoa possibile garantire a queste persone una miglior qualità della vita e diminuire il rischio di comphcanze gravi. (*) Università di Torino BASSA STATURA, SCOLIOSI, TESTA GROSSA, OCCHIO SPORGENTE POSSONO DERIVARE DALLA CARENZA DI UNA PROTEINA CHE REGOLA LA CRESCITA CELLULARE Quasimodo, protagonistadel film «Il gobbo diNotre-Dame», ha tutte lecaratteristiche esteriori diuna rara malattia genetica,la neurof ibromatosi 1