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Se manca un enzima Ricerche d'avanguardia in un settore modernissimo Se manca un enzima Almeno 250 malattie sono dovute all'assenza di un enzima (quelle sostanze che, nascoste nel- protoplasma cellulare, presiedono alle reazioni chimiche necessarie per assimilare gli alimenti) - Recenti studi, anche italiani, lasciano ora intravedere il modo di scoprire il difetto, congenito, già prima della nascita Le classiche malattie dell'infanzia, quelle infettive, soprattutto a carico dell'intestino e dei polmoni sono divenute molto meno frequenti e sono generalmente curabili. Le malformazioni da errori cromosomici e le differenti forme di errori congeniti del metabolismo sono invece un grave ed attuate problema della moderna medicina che si occupa delta salute dei bambini. Sino a poco tempo fa erano incurabili. Queste malattie, in particolare quelle dovute ad errori congeniti del metabolismo, sono U risultato di difetti di specifici enzimi, cioè di fermenti prodotti dall'attività di cellule vive, trasmessi geneticamente. E' noto infatti che noi ereditiamo oltre all'impronta fisica, somatica, anche la tendenza alle malattie. I "lisosomi" Sarebbe veramente molto lungo l'elenco delle malattie causate da errori congeniti del metabolismo. Basti pensare che nell'interno dì piccoli organuli, simili a piccole vescicole, presenti nel protoplasma delle cellule, chiamati lisosomi, sono contenuti più di 50 enzimi, cosiddetti lisosomiali. In seguito alla mancanza od alla deficienza di uno dei singoli enzimi, si verificano specifiche malattie, caratterizzate dall'accumulo di sostanze nelle cellule di tutti i tessuti, sostanze che, in mancanza dell'enzima, non sono trasformate o digerite. Di Queste malattie lisosomiali alcune sono note, molte altre debbono ancora essere individuate. Inoltre le cosiddette malattie lisosomiali non sono che una parte del grande gruppo delle malattie dovute ad errori congeniti del metabolismo, le quali oramai superano largamente i 250 differenti tipi. Le novità più sensazionali in questo nuovo campo della ricerca sono insite nel fatto che queste malattie oggi possono èssere affrontate non soltanto sul piano diagnostico ma profilattico e che da poco sono iniziati una serie d'importanti esperimenti terapeutici. E' . importante, ricordare inolire che lo studio di queste malattie e di malattie simili, che occorrono in vari animali, quali la leucodistrofià a cellule globoidi dei cani, la lipofucsinosi dei setters e dei ratti albini Swiss Yale, la leucodistrofia prodotta sperimentalmente nei ratti, lo studio di particolari mutazioni geniche avvenute in topi così detti Jimpy e Quaking, stanno aiutandoci a conoscere le basì biochimiche dei. processi mentali, quali l'imparare, la memoria, la funzione delle differenti cellule nervose; alcune delle cose, cioè, molto importanti, che ancora non conosciamo dell'uomo. Per affrontare queste malattie uno dei primi indirizzi della società è stato quello di sconsigliare i matrimoni fra consanguinei; purtroppo, soprattutto in alcune contrade dell'Italia del Sud, questi matrimoni sono un'evenienza ancora troppo frequente. La frequenza degli errori congeniti del metabolismo è considerevole nei bambini nati da genitori consanguinei, anche se questi ultimi appaiono del tutto sani e normali. E' perciò molto importante che tutti sappiano di questi pericoli e di questi rischi. Liquido amniotico anstadi bisiaocmcarissi amprfumcuhapabidivesetali.siprficlinplpetaculamdamplgapgrtaazchindradsidascUn altro traguardo è. e sarà, quello di mettere a punto adatti ed inequivocabili esami biochimici, soprattutto enzimatici, per evidenziare i portatori sani della tara ed una volta riconosciuti di renderli edotti dei rischi cui potrebbero andare incontro, sposandosi con un altro eterozigote ed avendo figli. Accanto a queste misure preventive è stata affrontata e messa a punto, soprattutto per merito di un gruppo eletto di ostetrici, tra i quali mi piace anche ricordare un italiano che lavora a New York, Carlo Valenti, una nuova misura strategica per prevenire ed anche curare, credo presto, un numero sempre più grande di queste malattie: l'amniocenetesi transaddominale. Si tratta del prelievo di liquido amniotico mediante puntura della parete addominale della donna gravida Questo intervento può essere effettuato tra la 13' e la 18' settimana di gestazione tela le. A 14 settimane di gravi danza l'utero contiene 120 eme di liquido amniotico; 1020 eme di questo liquido vengono prelevati e le cellule, presenti in esso, vengono coltivate in particolari terreni di coltura. Su queste cellule e sul liquido amniotico stesso si possono eseguire ricerche per dimostrare eventuali sostanze accumulate nei fibroblasti e possibili deficit enzimatici. Molto lavoro deve essere imrmzdurdlagmntvpMpsvsnrgpcmlfezpttc a o i o i , i . i è i i e o i ancora compiuto affinché questa metodica possa divenire di uso corrente ma è indubbiamente giustificato l'entusiasmo degli studiosi che si occupano di questo problema. Questa tecnica servirà in caso di gravidanza con alto rischio per decidere, nei paesi in cui l'aborto eugenico è ammesso, l'opportunità di procedere e nel caso che la futura prole è esente da una malattia congenita, a dare sicurezza alle future madri che hanno questi problemi. La paura di concepire un bambino malformato o con gravi difetti mentali è infatti universalmente e profondamente sentita e può porre importanti problemi etici e morali. L'entusiasmo degli studiosi che si occupano di questo problema è ancora più giustificato dal fatto che si sta delineando la possibilità di applicare in utero misure terapeutiche preventive e perciò tanto più efficaci, nei casi in cui la diagnosi verrà formulata in una fase sufficientemente precoce della gravidanza. Misure terapeutiche alla madre gravida sono state applicate già in alcuni casi di galattosemia, malattia che può portare all'exitus od a gravi deficit mentali, cataratta e cirrosi epatica (per la azione dannosa del galattoso, che non viene metabolizzato in seguito a deficit congenito di un enzima, l'uridìn-transferasi) ed in alcuni altri casi da differenti difetti nella biosintesi di adrenocorticosteroidi. Ma oltre a queste, molte altre affezioni potranno presto essere trattate con successo. Le terapie o ao i d noo, ere a o tmi ak, ire eiù e: midi te mia re 8' a vi 20 0ne, oldi e so he sorozire E veniamo a ciò che è più importante: le possibilità terapeutiche. E' noto che molte malattie causate da deficit enzimatico sono curabili mediante la somministrazione di una dieta priva dei precursori metabolici. E' il caso della dieta priva di fenilalanina nella fenilchetonuria e priva di galattoso nella galattosemia. I bambini affetti da queste malattie morivano od avevano gravi relìquati soprattutto a carico del sistema nervoso con gravissimi ritardi psicomotori, convulsioni ecc. Ma questa è già storia del passato. Negli ultimi anni sono stati fatti alcuni tentativi terapeutici mediante la somministrazione di enzimi nelle malattie lisosomiali caratterizzate da accumulo di glicolipidi, mucopolisaccaridi, polisaccaridi, derivati da glicoproteine, e dovute alla mancanza di specifici enzimi lisosomiali. Così è stata infusa una miscela di alfa 1-4 ed alfa 1-6 glucosidasi in pazienti affetti da una forma particolare di malattia caratterizzata da accumulo in tutti i tessuti ed organi di glicogeno, malattia che conduce invariabilmente a morte tutti i piccoli pazienti che ne sono affetti. E' stata infusa arilsulfatasi A a pazienti affetti dalla forma classica di leucodistrofia metacromatica, malattia nella quale sì ha accumulo di saltatici, tipi particolari di glicolipidi, soprattutto a carico del sistema nervoso e che è dovuta all'assenza di arilsulfatasi A. Purtroppo questi enzimi una volta somministrati, entrano nella cellula ma vengono distrutti da altri enzimi lisosomiali che agiscono sulle proteine, le catepsine. Di Ferrante e coli. (Proc. Nat. Acad. Science, 68, 303, 19711 in 3 pazienti affetti da mucopolisaccarìdosi, malattie caratterizzate da gravi deformazioni fisiche, ossee, cataratta e più o meno grave deficit psichico, in seguito ad accumulo in tutti i tessuti di mucopoli saccaridi, sono ricorsi alla somministrazione di plasma fresco a dosi generose (circa un litro in 36-48 ore). Lo stesso ha fatto Mapes e coli, in pazienti affetti dalla malattia di Fabry, malattia che colpisce la cute, l'occhio, i reni, il sistema nervoso periferico e centrale. Questa malattia è dovuta all'assenza di un enzima lisosomiale, la ceramido triesosidasi per cui si ha accumulo in numerosi tessuti di galattosi, galattosio glucosil, ceramide. Subito dopo l'infusione s'è assistito alla mobilizzazione delle sostanze accumulate nelle singole malattie, seguite dalla - loro degradazione ed eliminazione per via urinaria. Gli autori hanno notato inoltre un miglioramento della sintomatologia clinica che definiscono drammatica. Noi abbiamo provato questo tipo di terapia in due casi di mucopolisaccarìdosi, con risultati discreti ma non certamente drammatici. Il miglioramento dura al massimo un mese. Di particolare interesse l'osservazione che, nelle sei ore successive all'infusione di plasma, si ottengono valori plasmatici dell'enzima deficiente sua Ne« fstaprE.ziothdonea soti tia refestvosotabolamdbpziì pasutegestfatrlasscsgglattcqtmgtibvcnvudn superiori del 150 Vt rispetto a quelli del plasma normale. Nel plasma esisterebbero dei « fattori correttivi » sui quali sta attualmente lavorando e progredendo il gruppo della E. Neufeld dell'Istituto Nazionale della Salute, di Bethesda (Maryland, Usa). Ma intanto si stanno facendo tentativi mediante infusione di globuli bianchi normali a questo tipo di ammalati e soprattutto sono stati ottenuti brillanti e veramente positivi risultati da M. Philippart a Los Angeles trapiantando reni normali a tre pazienti affetti da malattia di Fabry. Lo stesso autore ha ottenuto favorevoli risultati mediante la somministrazione di una dieta priva dei precursori metabolici, di galattolipidi, in malattie quali la leucodistrofia metacromatica, la gangliosidosi GM1 e la malattia di Fabry. Philippart ha già da tempo messo a nostra disposizione questi tipo di terapia e ì dati ottenuti in 2 dei nostri pazienti confermerebbero i risultati positivi ottenuti, contemporaneamente a Los Angeles e a Parigi. Microsferule Non c'è dubbio che in questo ultimo anno sono stati fatti passi importanti per il trattamento di queste malattie. La più ovvia procedura sembrerebbe essere quella di somministrare l'enzima mancante; per ora però la via più semplice per ottenere un miglioramento od anche una guarigione sembrerebbe quella di somministrare una dieta priva dei precursori metabolici. Questa seconda procedura sarà tanto più efficace quando verrà instaurata per temjio, possibilmente nella madre già nei primi mesi di gravidanza. Ricorderò infine che si tenta di mettere a punto enzimi incapsulati in microsferule biodegradabili e che si è provato a dializzare il plasma su colonne contenenti enzimi. Questi tentativi si affiancano a quelli di inoculazione di virus in modo da trasferire un'unità ereditaria (un genfr) dalla cellula di una specie a q quella di un'altra, in modo da sostituire un gene anomalo con uno normale. I risultati delle ricerche di Harris e del suo gruppo di Oxford in questo specifico campo sono addirittura fantastici ma si dovrà attendere e considerare a fondo i problemi etici e morali per passare ad un'applicazione clinica di queste « manipolazioni genetiche », così come per provare a somministrare Rna messaggeri o Dna. Paolo Durand Primario pediatria Istituto Gasimi - Genova